符合現行GMP無菌原料藥車間設計的整體方案-上海GMP凈化工程總包公司CEIDI西遞

盡管無菌原料藥的驗收由屬地省、市局驗收，國家局統一發證，但由于相對制劑較為成熟的工藝和設備生產線而言，無菌原料藥的生產相對復雜一些。除了環境的潔凈要求外，對設備及管道的清洗和滅菌設計，物料、工器具及內包材轉運均有不同于制劑生產的要求。本文根據無菌原料藥精制車間的設計經驗，結合已完成的幾個項目設計經驗及驗收過程中檢查官員的關注點和著眼點，歸納設計要點及主要經驗供參考。

一、無菌原料藥主要工藝流程

無菌原料藥生產中通常從后一步溶解脫色反應開始，然后純化精制、結晶過濾、干燥、混合(可選項)、稱量包裝、貼簽入庫。通常生產工藝方塊流程如圖1所示。

二、車間設計要點

由于反應及結晶工段多使用有機溶媒，因此，無菌原料藥精制車間布置通常分防爆生產區和非防爆生產區，區域間按規范作嚴格分隔。在無菌原料藥精制車間設計中貫徹模塊化設計理念，實現物料密閉流程系統，以達到無菌原料藥無菌生產的要求[1]。

綜合無菌原料藥制劑車間生產工藝流程和布置的特點，在設計中可將生產工藝分為下列模塊著重設計：①反應及純化區;②重結晶、過濾干燥區;③分裝區;④其他。下面就設計要求及現場檢查的部分關注點分別論述。

反應及純化區該區既實現后一步反應，同時，又實現產品精制過程(通常工藝是加入活性炭脫色精制)。因后續重結晶通常設為B級區，所以該區按無菌原料藥精制要求應設為D級。設計須注意以下幾點：
(1)因該區域生產過程中多使用乙醇、丙酮等易燃易爆溶媒，根據《建筑設計防火規范》第3.1.1條規定，該區域為甲類生產區，需集中布置在車間外側，易于泄爆，并設置合理的疏散通道及出口，以滿足國家防火防爆安全規范的要求[2]。
(2)活性炭與其他物料送入通道盡量分開。這也是在實際驗收檢查中被關注的地方。
(3)過濾設備洗滌和活性炭炭渣收集區應相對封閉，這樣將盡可能減少交叉污染。
(4)該區域人流入口宜單獨設立，避免與別潔凈區相混。
(5)注意與重結晶罐相連管道的設計。因為本區域的管道通常不需要終滅菌，但與重結晶罐相連管道除外。由于該管道清洗滅菌被歸入重結晶罐管路系統，D級區需要為該清洗滅菌管路系統考慮必要的銜接設計。
(6)碳粉過濾截流度的可靠性檢測。涉及0.22μm過濾器的完整性測試和監控，也是現場檢查關注點之一。
(7)除菌過濾暴露時建議采用單向流保護[3]。

1重結晶區
(1)設計時應注意該區域的凈空高度，需滿足高位槽、結晶罐、離心機多層布置，同時，考慮操作平臺的高度。

(2)注意結晶罐進料管上無菌過濾器的管路設計，主要考慮滅菌時的需求。
(3)注意結晶罐用溶劑的無菌過濾管路設計。
(4)結晶罐除罐內設噴淋球外，著重考慮進出管道清洗及滅菌管路系統設計，并保證純蒸汽滅菌時的凝水排放通暢有效。現場檢查時對于滅菌溫度采集點的設置也是一個重點，應在差點上設溫度探頭。注：差點是指整個管路系統中理論上可能的溫度低點。
(5)有些結晶工序采用溶劑，還需考慮熱無菌氮氣的供應，用于純蒸汽滅菌后吹干設備。
(6)建議選用“三合一”設備做過濾用，或選用側出料離心機，這樣結晶罐出料至過濾設備可通過密閉管道輸送以減少暴露操作。采用全封閉設備生產模式能有效地避免產品遭受環境污染。“三合一”設備是原料藥生產中常用的關鍵設備，為密閉系統，有單獨的取樣系統;設有手動和自動操作程序;便于進行CIP和SIP，或接觸藥品的部位能拆卸后清洗滅菌[4]。
(7)安裝結晶罐的操作平臺的設計應滿足潔凈區要求。建議在與結晶間貼鄰房間設輔助區，將大量輔助管道、閥門布置其中，大限度減少結晶罐周圍的管道和閥門。項目實踐證明這是個行之有效的方法

2干燥區

該區域的設計關鍵是選擇合適的干燥設備，以及考慮過濾濕料至干燥設備的轉運方式。
(1)干燥設備通常選用真空回轉干燥機或真空V型干燥機，這兩種設備在采用合適設計后都可達到在位清洗和滅菌要求。
(2)關鍵的物料轉運方式其實和濕料的物性有很大關系。一般自動出料離心機或三合一設備出料時會加一出料設施，具有頂推和破碎大塊濾餅功能。如果破碎后的濕顆粒可以被真空抽吸，將簡化轉移過程——只需采用真空上料設計即可;若是真空難以輸送的物料，建議采用類似固體制劑生產中顆粒轉移設備——周轉罐配套無菌分體閥(α/β閥)進行轉移。此時，不可避免會使用小車及提升設備，在設計中要盡量避免其對高潔凈環境的負面影響。無菌分體閥分為主動閥和被動閥兩部分，分別裝在要對接的兩個容器上。真空轉料系統及無菌分體閥是目前常用的兩種固體物料轉運方式[2]。考慮到周轉運輸及洗滌滅菌方便，建議選用較小體積的周轉罐。對于類似濕糯米粉的濕料，一般也會有溫度的敏感性，可能不適用回轉干燥器，就目前設備裝備水平，只能選用盤式層流烘箱干燥，在裝盤和收粉環節需做額外保護設計以降低被污染的風險。
(3)若有混粉工序，應布置在單獨房間內完成。注：關于混粉，還應根據添加成分的包裝形式，考慮如何將添加成分送入混粉設備;添加成分是否需要粉碎?是否有無菌檢查項目?還應考慮混粉設備的消毒滅菌方式。

3. 分裝區

結束語上述要點論述是基于幾個無菌原料藥精制車間設計的實際案例的歸納和綜述，限于篇幅未進行詳盡討論，可做進一步探討交流。上述要點應該是設計必須考慮的，是無菌原料藥精制車間設計的基本點和出發點，即使按上述要點做了，也未必完全滿足要求。譬如，某個項目現場檢查中發現，混粉設備上方設層流并覆蓋了設備，但現場一操作就發現，混粉機蓋子取下后就脫離了層流保護區。限于設備裝備條件和投資，國內工廠的無菌原料藥精制車間改造項目，肯定有值得進一步改進的空間，此文僅是拋磚引玉，對于一些更好的思路和方法也希望能得到同行專家的指點和指教。

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